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中國人為什麼用不上平價救命葯

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發表於 2018-7-8 07:03:33 | 顯示全部樓層 |閱讀模式
徐子銘



專利不是大問題。問題在於,在中國開發仿製葯,從頭到尾都舉步維艱。

近期熱映的電影《我不是葯神》,很可能是今年最有價值的中國影片。劇情改編自真實事件:徐崢飾演的保健品店主在一群癌症患者的懇求下,成了某種印度產「救命葯」的總代理商,由此捲入生活和法律的漩渦中。

「救命葯」需要代購,已經成了中國重病患者無奈的選擇。從印度、土耳其、孟加拉、以色列購買的仿製葯,正源源不斷流入中國。

同一種葯品,國內「正版」原研葯的價格,常常是印度仿製葯價格的十倍以上。新聞報道稱,一家印度代購商月流水可以達到 700 萬元人民幣。

仿製葯,為什麼印度行,中國不行?很多人將此歸咎於專利法和加入 WTO 導致的醫葯專利壁壘。

但事實上,這並非主要原因。真正的問題在於,在中國開發仿製葯,從頭到尾都舉步維艱。

仿製葯,專利壁壘不是事

專利壁壘的確廣泛存在於制葯行業。比如《我不是葯神》中化名「格列寧」的格列衛,是白血病人們的救命葯,自誕生之日起就自帶專利。

格列衛是一種直接推動了人類進步的葯物。它可能是人類歷史上第一種真正的「靶向葯物」。

從發現靶點到 2001 年獲批上市,格列衛的「出生」整整耗費了五十年,制葯企業諾華投資超過 50 億美元,直接成就了 5 位美國科學院院士,還催生了兩項足以獲得諾獎的重大發現。

格列衛這樣的研發周期和投入,如果沒有專利,估計就再也沒有企業願意生產了。所以,它的價格也非常驚人。

2015 年,瑞士產的原版格列衛,100mg * 60 片一盒定價 23500 元,根據不同的適應症,夠用兩周至兩個月不等。在中國,由於獨特的關稅、定價和銷售制度,它的價格更加驚人。即便是在鄰國印度,原廠格列衛的價格也在一萬人民幣左右。

不過對印度人而言,原版葯價格高昂並不十分要緊,因為印度實行了一套獨特的制度來保證仿製葯的生產,使得印度成為世界公認的仿製葯第一大國。仿製葯不是「假葯」,它是「仿製」其他專利葯進行研發和生產的正規葯物。

提到「為什麼中國仿製葯不行」,很多分析就將專利壁壘當作問題的關鍵,搬出印度曾經長期對外國葯品專利的不支持,以及對國際「葯品專利強制許可」的執行力度。

所謂「葯品專利強制許可」,簡單來講,就是當重大公共健康危機發生——比如說傳染病、發病率高的重大疾病,而該國又沒有能力生產「救命葯」時,就可以通過一系列法律框架和談判,強行取得專利。

但很少有人注意到的是,印度為仿製葯提供的法律制度性支持,中國法律制度並非沒有提供。

和印度一樣,中國也經歷過長期沒有專利相關法律法規的年代,以及有專利法但幾乎沒有執行的年代。1985 年第一版專利法根本沒有保護葯品。直到 1992 年,為了入世談判,中國出台了一系列過渡性法規。2001 年加入世貿組織後,中國才有了規范的葯品專利法規。

「強制許可」也有法規支持。早在 2006 年 1 月,中國就通過了《涉及公共健康問題的專利實施強制許可辦法》。2015 年,衛計委又出台了《關於印發中國癌症防治三年行動計劃(2015-2017 年)的通知》,其中提到:



按理說,中國可以擁有跟印度一樣強大的「葯品專利強制許可」談判能力。不過,由於各方利益難以平衡,這項規定在中國《專利法》頒布 30 年以來,一次都沒有被實踐過。

連在 2005 年禽流感肆虐的時期,中國也沒有批准廣州白雲山對「救命葯」達菲的強制許可請求,而是通過談判,讓羅氏把達菲的生產授權給了其他兩家企業。

事實上,在專利制度方面,中國的專利法和寬松的專利管理已經盡力了。就在今年,國務院還出台了「20 號意見」,放寬了專利限制,鼓勵強制許可。

想要做仿製葯,專利甚至可以完全不是問題——最近的十年剛好是仿製葯的黃金時間,因為「專利斷崖」來了。

葯品專利的保護也有一定期限,一般是 6 年。2013-2020 年,全球每年專利到期品種平均超過 200 個,其中不乏明星品種。2014 年,全球有 326 個原研葯的專利到期,都可以合法仿製。

因此,中國難以造出廉價的仿製葯給患者使用,並不能怪到專利制度頭上。雖然中國化學葯品批號 95% 以上都給了仿製葯,但從品類、療效到價格,中國的仿製葯都奇怪地毫無優勢可言。

層層掣肘的中國仿製葯行業

在中國做新葯難,做仿製葯也難。做葯難,首先就難在葯企能力的不足。

為了說明這一點,首先要從制葯的生產流程說起。

制葯非一日之功,化工原料要經過一系列復雜的處理,這個過程中的產物叫醫葯中間體。最終得到的有效成分,稱為原料葯,也就是葯品中的有效成分。有了有效成分,我們還要把它提純,加入葯品輔料,做成真正的膠囊、葯片、注射劑。這是需要一整個產業鏈才能完成的事。

如果你要做一種仿製葯,除了把「正版」研究透,還要尋找合適的中間體、原料葯,以及葯品輔料了。而這些東西,大多數是由全國四千餘家中小型葯企生產的。

中國大多數原料葯和制劑葯企都是中小企業,「百強」的市場集中度大概只有 50% 左右,遠低於全球范圍內的 80% 左右。其中,很多企業連《葯品生產質量管理規范》(GMP 質量標准)和環保排污的要求都達不到。

中國原料葯和制劑葯企數量統計。2016 年 GMP 質量體系「實裝上線」、環保嚴查運動之後,這些企業的數量一下銳減將近一千家。

企業規模上不去,獲得融資能力和研發能力也上不去。至今中國生產和出口量最大的原料葯,還是低端老四樣:維生素,食品添加劑、甜味劑,抗生素。這些「大路貨」占據產能,同時帶來原料葯生產利潤低下、高端品種依賴進口的問題,形成惡性循環。

葯品輔料的問題更是一言難盡。

相比於美國 FDA 要求仿製葯的輔料達到和葯品相同的標准,中國的葯品輔料生產和使用基本上沒有規范。雖然早在 2006 年中國就出台過《葯用輔料生產質量管理規范》(葯輔 GMP 標准),但這個標準是非強制的,疏於管理、無人監督。

葯品輔料,就是澱粉、膜衣、崩解劑、黏合劑、膠囊殼等等,幫助你更好地咽葯和發揮葯物作用的成分。

別小瞧葯品輔料的作用。一顆好的膠囊能夠決定一粒葯是在口腔、胃裡還是腸道里准確地散開,進而直接影響仿製葯的葯效。一顆糟糕的膠囊則可能來自鉻超標的工業明膠。



2014 年中國發生毒膠囊事件,約 9000 萬粒有害膠囊流入市場。

當原料齊備,你的仿製葯終於可以研發製造了。這時候你需要解決的核心難題就來了:怎麼確定仿製葯和原來的葯物效果一樣?

仿製葯可不是「假葯」,做仿製葯和開發新葯一樣,都需要規范的研發、生產、審評。光把葯品的「物質」照樣造出來還不夠,還需要保證「一致性」——葯理上一樣,對人體的作用也一樣。

然而,就在幾年前,中國仿製葯的一致性評價標准還是一片混亂。

比如,要審評「一致性」,首先得確定用來參照的原版葯物是什麼,專業名詞叫「參比制劑」。要仿製阿莫西林,就得從全世界那麼多品牌的阿莫西林里選擇一種,才能有標准。

中國報備參比制劑的正式制度長期缺席。即便報備了,也有可能不能獲得原研葯企業的支持,甚至因為原版葯退市完全買不到葯。國內還出現過某品種的參比制劑公布太晚,導致 43 家企業集體「抄錯對象」的慘案。

因為審評制度和標准上的缺失,長期以來,國產仿製葯安全而低效,參比制劑混亂、晶形和劑型隨便、輔料業余、療效無把關,除了肯定含有宣稱的成分,其他一切都是不確定的。

2008 年後,中國多次抽查了當時市面上合格的國產仿製葯,與原研葯進行「體外溶出曲線」的對比,發現幾乎所有的國產仿製葯都和原研葯相去甚遠。

體外溶出曲線研究,可以在體外模擬人體對葯物的溶解吸收情況。如果仿製葯和原研葯的溶出曲線差異太大,則療效非常可疑。

好在,2013 年,中國終於出台了仿製葯一致性評價制度。溶出曲線已經納入了評價「葯學一致性」的重要指標。雖然技術標准極不完整,但總歸是一大進步。

但別以為這就完了,因為後面還有更棘手的「生物等效性」的檢驗難題。

要審評仿製葯的「生物等效性」,就很可能需要通過臨床試驗這一大難關。

由於相關規定,中國的臨床實驗只能在獲得批準的、數量有限、排期緊缺的「臨床試驗基地」進行。這些基地大多同時又是三甲醫院,仿製葯難以搞出科研成果,這些基地的冷淡態度也就可想而知。

而最難的還在後面:

2006 年國家葯監總局局長鄭筱萸因巨額受賄被執行死刑後的十年裡,中國的醫葯審批一直謹慎行事,壓量、拖期、能不批就不批。結果十年後,忽然到來的醫葯風口讓中國的監管部門措手不及。

2015 年,中國負責葯品審評的官員一共只有一百多人,需要面對一萬多件新葯、仿製葯、醫療器械和進口葯物的臨床和上市申請,以及數千件補充申請和備案。

監管者的解決辦法是:想方設法把你們打回去。

於是就有了 2015 年 「731 公告」中著名的積壓與拖延條款,以專利期屆滿時間設卡,將很多已經排到了審評門口的仿製葯直接趕回家:

好消息是,在不斷的降積壓手段之後,我們葯品注冊申請的積壓項目,終於從 2015 年高峰時的近 22000 件,降到了 2016 年底的 8863 件,並在之後的一年中繼續下降。

好了,費盡千辛萬苦,你的仿製葯終於通過了審評。

據估算,一個仿製葯要在中國走通這個正規流程,至少需要 500 萬到 1000 萬人民幣——這還不算各級尋租、積壓拖延的成本。

由於做葯難,中國的仿製葯整體上並不便宜。

比如易瑞沙(吉非替尼,Iressa),由阿斯利康研發,是用於非小細胞肺癌的靶向葯物。2016 年國家葯品價格談判之後,原版 250mg * 10 片/10 天量的零售價是 2358 元。

易瑞沙在中國的專利已經在 2016 年 4 月到期,隨後大批國資企業開始仿製。2017 年 2 月,齊魯葯業的首仿品種「伊瑞可」獲批上市,10 天量的價格是 1850 元。

如果去代購印度版的仿製易瑞沙,10 天量約合 211 元。當然,它在中國算「假葯」。

用上救命葯,依然不容易

如前所述,救命葯即便在中國成功仿製,也很難人人買得起,一時半會指望不上。不過,中國人還有一根救命稻草:國家葯品價格談判,即由政府出面,向原產葯企壓低售價。

截至去年,累計談判成功葯物共有 39 種,基本上降價幅度都在「打五折」以上。

以最成功的替諾福韋(Viread)為例。這是一種由吉利德開發的乙肝一線用葯,進入中國時的價格是 1500 元 300mg * 30 片(一月量)。2016 年,替諾福韋的專利有效性被幾家中國企業起訴。經過幾輪復雜的拉鋸,法院判決替諾福韋所有專利無效,大批國產仿製葯擠進戰場。

同年,替諾福韋參與了國家價格談判,直接降價 67%,變成 499 元一個月,僅略高於印度版本。

不過,國家葯品價格談判的滯後性,使印度仿製葯依然具有強大競爭力——現在,國內的患者已經開始從印度、老撾和孟加拉代購副作用更小的「替諾福韋二代」TAF 了,代購價大概只有 400 元一個月。

而且,即便原版葯品在國家談判後降價了,或者有廠家真的生產出了良心價的國產仿製葯,你也不一定能用得上。

這是因為,雖然中國的醫保葯品目錄是通用的,由衛生部門確定,但醫院采購、使用管理和核算報銷政策是分省的,並且涉及到當地人社部門。多數一般葯品只能靠葯企反復公關,一個省一個省地拿下,或者拿不下。

而且,國家醫保葯品目錄平均五年才更新一次。

雖然形勢在逐漸好轉,但在未來的幾年中,國產平價救命葯仍將是可望不可及。中國患者代購印度「假葯」的困局,仍將持續下去。

不要忘了,依據檢方的不起訴決定書,「葯神」的原型陸勇之所以被法律寬恕,首要因素是因為其替病友代購的行為全部是無償幫助,未收取任何額外費用,因此未被認定為銷售行為。

陸勇,《我不是葯神》主人公的原型,因幫助自己和其他患者代購印度仿製葯,成為新聞人物。

如果病友信賴的代購者不再是陸勇這樣完全無償的完美被告人,所購葯品依然被中國法律定義為「假葯」,那麼代購者仍必然構成刑法上的銷售假葯罪而身陷囹圄。

這是一部電影難以解決的問題。

延伸閱讀:

中國企業家雜志:中國抗癌葯市場的殘酷現狀

這個世界沒有葯神,但是每個被死神追趕的生命,都值得被救贖。

放映廳的燈亮起來,很多人臉上的眼淚還沒來得及擦乾。這一幕發生在7月3日晚,電影《我不是葯神》的點映場,這部由文牧野執導,寧浩、徐崢共同監制的作品,原本是一部喜劇。

如陳佩斯所說,“喜劇都有一個悲劇的內核”,《我不是葯神》笑里含淚。

徐崢飾演的程勇,原本只是個賣印度神油的,生意不好,生活更是一團糟,用一個時髦的詞來概括,他就是一個Loser。一天,一個名叫呂受益的神秘男子,找到程勇,托他從印度代購一種葯。呂受益是慢粒白血病患者,這是一種血液癌症,他要找的葯是抗癌葯“格列寧”。正版葯“瑞士格列寧”在國內售價近4萬元一瓶,普通人根本無法承受,而印度仿製葯的價格只有2000元。不過,印度格列寧在中國境內禁止銷售。

答應呂受益的請求,就是走私葯物,是犯罪。但程勇最終還是走上了這條路,他的動機並不偉大,因為他可以5000元的價格出售葯物,獲得豐厚的利潤。但是隨着他和白血病患者的深入接觸,他意識到他販賣的不僅是葯,而是很多人生的希望。

當警察開始查封“印度格列寧”後,一場關於救贖的拉鋸戰也在波濤暗涌中慢慢展開……

從6月30日開始,《我不是葯神》開啟全國點映,截至7月4日,該部電影點映票房已達1.63億元。電影還未正式上映,就已經收獲了一致的好評。

7月4日,《我不是葯神》宣布,全國公映時間從7月06日8:00,直接提檔到7月5日0:00。首日票房破3億。

這是一部能和觀眾產生共鳴的點映,擊中了社會現實問題——看病難,用葯貴,很多家庭因病返貧。

令人感動的是,這部喜劇雖然有一個悲劇內核,但電影的基調並不晦暗,留給觀影者的是希望。

“我們的國家在進步,在正視並解決問題”,一位觀眾對《中國企業家》說。

我們理解,觀眾所說的進步不僅在於,政府有勇氣直面問題,讓這樣一部電影,通過審查,拿到“龍標”,獲准上映。更在於政府已經開始着手解決問題。

5月,進口抗癌葯零關稅政策正式實施,像“瑞士格列寧”這種葯,今後不僅會實現更低的市場價格,其進口速度也會加快。

這個世界沒有葯神,但是每個被死神追趕的生命,都值得被救贖。

程勇和陸勇

雖然電影開頭特意強調了本片乃藝術創造,但人們還是很難不將它和2015年轟動全國的“陸勇案”聯系在一起。

公開資料顯示,陸勇是一名白血病患者,在被“天價”抗癌葯和相關治療費用掏空家底後,他發現印度有一款仿製葯和原研葯的葯效幾乎相同,但價格便宜5倍。陸勇便開始服用此葯,並先後幫數千病友代購。但因該葯沒有在中國葯監部門注冊,陸勇以“銷售假葯罪”等罪名被捕。最終,在病友們聯名寫信求情後,檢察機關撤回了對陸勇的起訴。

當然,相比於“陸勇案”,《我不是葯神》做了較大改編:代購仿製葯的主人公被設定成健康人程勇,迫於生計與數位病友及病友家屬們組成了代購團體,他們包括教會牧師、迪廳舞者、殺豬場勞工等。這樣使得人物形象更豐富,情感張力更強。

不過,和“陸勇案”一樣,《我不是葯神》展示了一場在中國抗癌葯市場的殘酷現狀下,關於法律、人情、利益的相互博弈。

對於白血病,可能人們的感受並不深。它亦被稱為“血癌”,是骨髓等處的造血幹細胞發生變異後形成的一種惡性腫瘤。但提到癌症,則家喻戶曉——如今的中國,已經成為癌症大國。

最新官方數據顯示,2014年中國新發惡性腫瘤病例約380.4萬例,這意味着平均每天超過1萬人被確診為癌症,每360人里就有一名新的癌症患者。除了發病率,中國的癌症死亡率也在呈上升態勢。

然而,與嚴峻的癌症患者情況並不匹配的是,中國的癌症治療現狀不盡人意。

《南方都市報》曾報道,中國對於發現後的癌症治療方法與發達國家差別不大,基本是以手術切除為主、化療為輔,再配合基因療法或單抗新葯。無論手術切除、化療、還是基因療法,中國大醫院的醫生尤其是頂尖醫生和發達國家差距不大。關鍵,在於葯物。

對於癌症治療相關葯物,中國與發達國家的差距,也有業內人士這樣形容,“中國和美國之間差了好幾個日本”。

一方面,國際上抗癌新葯(原研葯)的研發頻頻取得突破。過去5年,全球總計上市了49種抗癌新葯。但中國進展緩慢,直到近日才傳出了好消息——多家媒體報道稱,首個中國自主研發生產、面向結直腸癌患者的葯物“呋喹替尼”已遞交上市申請,被授予了“優先審評”資格。

另一方面,中國進口抗癌新葯的審批流程很長。即使患者能夠等到進口抗癌新葯在國內上市,經過層層關稅和增值稅後,正規途徑的進口抗癌葯已近乎天價。而且,中國大病醫保有所缺失,癌症治療自費程度很高,一旦有家庭成員患癌,就是傾全家之力來治療,因病致貧的案例比比皆是。
中國新葯現狀如此,仿製葯也不容樂觀。同樣是仿製葯大國,中國人卻要去印度買,因為即使都是仿製葯,葯效差異也很大。印度仿製葯直接仿製原研葯,但中國仿製葯大部分是仿製已有的仿製葯。

印度仿製葯發達,歸功於印度政府實行了30多年專利強制許可制度,即可以忽略某些葯品專利而強制進行仿製葯生產。2009年印度新的專利法生效後,印度也有相對寬松的仿製葯生產環境。比如,經美國FDA批准上市的葯品,在印度上市時無需再做臨床實驗;只要印度制葯廠能做出和在美國上市的葯品同樣的產品,經印度葯物管理局測試認定兩種產品成分一致後,葯品就能在印度合法上市。

因此,中國的癌症患者的治療途徑基本變成了“去美國買特效專利葯和去印度買低廉仿製葯”。

令人意外的過審

當徐崢宣布《我不是葯神》過審的消息時,一度讓眾人詫異。

該電影由阿里影業聯合出品、淘票票聯合發行。即使是接近該電影宣發工作的阿里內部人士,仍對過審消息表示不敢相信。“居然過審了,我現在都特別驚訝”,該人士對《中國企業家》說道。

的確,這部電影不僅題材敏感,人物性格也十分犀利。

在影片的開始,扮演神油店老闆的徐崢因為父親患病沒錢醫治,就以送香煙和禮品賄賂醫務人員。影片開始不久,出現了患者聚眾拉橫幅抗議天價葯的畫面。在人物設定中,除了走私仿製葯的徐崢,影片中還有一位高價賣假葯的假院士。此外,該影片甚至包括了質疑醫院治療效果、打警察等橋段。

關於製作團隊是否在送審過程中遇到曲折,這不得而知。有一個細節是,這部電影改過名字,原來叫《中國葯神》。在接受媒體的采訪中,徐崢笑稱,團隊是希望通過不斷改名來引起觀眾注意。呂受益的扮演者王傳君則表示,“謙虛使人進步”。但誰知道,是不是有更深的意味呢。

美國已有的同類題材過審上映對《我不是葯神》也有幫助。2013年上映的《達拉斯買傢俱樂部》,影片成本只有550萬美元,最終收獲超過3000萬美元票房。該片也是根據真實事件改編,主要講述了羅恩·伍德魯夫被診斷出感染上艾滋病毒之後,與病魔和美國食品與葯物管理局斗爭的故事。

最重要的是,影片的結尾,既體現了“法之上,有酌情”,也表明了“政府在行動”。影片黑白字幕里寫道:此案引起政府部門的高度重視,程勇獲得減刑並提前釋放。政府持續推動醫療體制改革,大批慢粒白血病人陸續得到有效救助。
受該部電影票房口碑雙爆的利好刺激,參投《我不是葯神》的上市公司近日股價表現良好。作為《我不是葯神》的製作方,同時也是發行方,北京文化7月3日,7月4日連續兩日股價連續漲停。7月5日,多次觸及漲停,收盤漲8.93%,報14.52元/股。

此外,除北京文化以外,唐德影視以及光線傳媒旗下的貓眼文化所投資的歡喜傳媒同樣參與其中,阿里影業為聯合出品。唐德影視在7月4日午盤後股價漲停,報13.79元/股,光線傳媒上漲1.35%。
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